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[科技焦點] 從轉譯醫學到臨床預後-分子標記物開發在乳腺癌中的應用啟示
2021-03-22


眾所周知,腫瘤具有高度異質性,而在乳腺癌領域,不同亞型的癌症之間的差異甚至比起不同器官來源的癌症的差異要更大。傳統病理學通過不同基因或蛋白質的表達量來對癌症進行最簡單的分類。以乳癌為例,雌激素受體(Estrongen Receptor, ER),雄性激素受體(Progesterone Receptor, PR)以及HER2(Human Epidermal Growth factorReceptor, HER2)的表達量是最常見的分類(Nielsen,2010; Mehta,2011)。因此,乳腺癌患者根據表達量可分為如ER陽性或ER陰性等。當這三個基因都不表達時,腫瘤就歸類於臨床上比較惡性的三陰性乳腺癌。以上對於ER,PR和HER2表達量的檢測傳統上主要通過免疫組織染色。然而隨著精準醫療的發展,醫學界希望對每個分類中的亞型進行進一步細分,而免疫組織染色漸漸不能滿足個體化診療方案的需求。

隨著轉譯醫學和基因體學的快速發展,分子分型迅速成為腫瘤臨床診斷的重要手段。特別是由即時聚合酶鏈式反應(qPCR),微陣列(MicroArray),二代測序(NGS)以及螢光分子條形碼(fluorescent digital barcode)等多種平台提供的解決方案,有利於通過利用更高的參數對數十個乃至數百個基因同時進行測定,進而可以更好的分辨某些傳統病理學無法鑑別的亞組,並為這些亞組的病人提供更好的診療方案。新型的分子標記物發現不但有利於病人的診療和預後管理,更可以提供新的藥物靶標。那麼從轉譯醫學到臨床預後,科研人員又如何可以加快分子標記物發現的速度和效率,讓更多分子標記物能進入到臨床引用中呢?以下通過乳腺癌這個例子,我們一起來回顧分子標記物PAM50是如何從轉譯醫學研究中進入到臨床應用。


PAM50的誕生

PAM50是由通過Affymetrix微陣列針對HER2陽性或陰性乳癌開發的一個基因標記 (Gray, 2011)。PAM代表的是Prediction Analysis of Microarray。通過對50個基因表達的富集分類,乳腺癌可分為五種分子亞型:管狀A型、管狀A型、HER2擴增型、類基底型即三陰性乳腺癌和類正常乳腺型。除了類正常乳腺型即是健康對照外,四個病理組別中的病人預後和診療方案差異極大。根據基因表達的差異,臨床上根據乳腺​​癌的分子分型採取對應的個體化治療。例如,管狀A型通常只需要荷爾蒙治療,但是管狀B型需考慮聯合化療。屬於HER2型的病人需要採用抗HER2單株抗體如賀癌平(Herceptin),但是假如病患屬於基底細胞樣乳腺癌(即三陰性乳腺癌),化療將是唯一治療手段。值得注意的是,管狀A型和管狀B型分別屬於雌激素受體陽性的兩個不同亞型,進一步在傳統免疫組化染色上對於該組別進行了細分。


從PAM50到Prosigna

Prosigna乳癌基因標記試劑是基於NanoString的nCounter技術和PAM50基因標記。通過利用螢光分子條形碼技術分析50個基因的表達水平並結合臨床病理學資訊,Prosigna可以為ER陽性的早期乳癌病患提供在接下來十年的預後。醫生亦可以根據Prosigna的結果對於病人的診療方案,比如化療做出更精準的判斷。Prosigna分析軟件將所測樣品的PAM50與預設的標準樣品進行比較,確定所檢測樣品的分型,再通過Panel內含的33個signature,分析不同乳腺癌亞型的個體,內在的腫瘤生物學狀態,異質性資訊,從而為乳腺癌臨床精準治療方案開發、新藥機制研究提供更全面深入認知。

在數據分析上,Prosigna分析軟體根據所檢測的PAM50基因的表達,合腫瘤大小等資訊對手術後十年內復發的機率做出評分,分值0-100,並根據評分結合淋巴結轉移的情況對復發風險做出分級。高復發風險的患者在接受化療後可降低手術後10年內復發的機率。而對於低復發風險的患者,化療幾乎沒有意義。因此,醫生可以通過Prosigna報告的評分決定是否對患者採用化療。

在2013年,Nanostring的乳腺癌診斷試劑盒Prosigna獲得FDA(美國食品藥品監督管理局)的批准。從Prosigna核准以來,已經有多個臨床研究對該產品在大型臨床試驗中進行驗證。在TransATAC和ABCSG-8兩個大型臨床研究中,累計多達2400個處於停經期早期並接受了外科切除的病人樣本經過了Prosigna的檢驗。其中在TransATAC中,研究人員對共2137名荷爾蒙受體陽性的停經期早期乳癌患者中進行隨訪並根據Prosigna的PAM50復發風險對患者進行了評估(Buus, 2020)。在2015年,研究人員報告了五年隨訪的結果,發現PAM50在四個分子亞型組別中都可以有效對於患者預後和復發風險進行預測。該項研究目前仍在進行中,下圖中為TransATAC研究結果表明,與五年隨訪的結論相似,Prosigna可以有效預測病人十年間復發風險。

目前該產品亦在歐洲和台灣等地獲批,並由美國Veracytes公司全權代理銷售。隨著女性健康教育的普及,乳癌早篩項目的開展以及年度體檢措施的完善,乳癌的發生率將可能進一步提高而且早期患者會佔大多數。由於處於該年齡段的女性多處於停經後期,她們將成為Prosigna的最大受益人群。預計Prosigna的應用將明顯提高這一年齡段女性乳腺癌患者的十年生存率並為醫生提供有效的療法指導。


PAM50數據分析

為了讓更多科研人員可以應用PAM50這一強大的生物標記物,NanoString總部和許多第三方研發中心都提供研究用途PAM50數據分析。掃描以下二維碼了解更多關於PAM50在乳腺癌中的應用。


關於NanoString生物技術

自從2008年《NatureBiotechnology》期刊以封面文章形式報導了NanoString的突破性技術後,至今已有近3000篇應用該技術的生物醫學文獻。其中多篇文章發表在《Cell》,《NatureMedicine》等頂級雜誌上。 NanoString的數位化基因檢測技術(nCounterAnalysis)是最新一代的多重核酸定量技術,在轉譯醫學與臨床應用中扮演越來越重要的角色。

更多產品及優惠信息,請聯絡NanoString生物技術台灣獨家代理,冷泉港生物科技股份有限公司

由冷泉港取得“衛部醫器輸字第031987號”,授權欣奕檢驗所(http://www.newcllab.tw/)為台灣唯一代檢單位,執行安欣娜(PROSIGNA)乳癌腫瘤基因檢測服務。
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