研究背景

腫瘤免疫療法如PD-1抑制劑,已經為許多患有晚期轉移惡性腫瘤的病人帶來福音,並且在其他癌症如乳癌、腎臟癌中,也開始初見成效。然而基於它的作用原理,免疫檢查點抑制劑療法不可避免會帶來發炎相關的免疫性副作用。這些副作用的發生和嚴重程度在很多情況下難以預測,儘管大部分輕度至中度的症狀都會自行消失,或在激素治療下好轉,依然有一部分症狀如腦炎和心肌炎會對病人的重要器官造成嚴重影響。目前,在接受免疫檢查點抑制劑療法的病人中,特別是肺癌與黑色素瘤的病患族群,腦炎症狀平均會在約67天內出現(5-456天),且此症狀往往是爆發性並具有高度致命性,死亡率可高達19%。因此明白相關的致病機制,對於免疫檢查點抑制劑的廣泛應用以及副作用控制有著重大意義。


研究設計

近日Nature Medicine發表了由來美國范德堡大學(Vanderbilt University)Justin Balko 團隊,在腫瘤免疫療法副作用中的重大研究。
該團隊首先對一名在接受PD-1抑制劑後出現致命性腦炎的病人進行深入的分子分析,主要利用NanoStringDigital Spatial Profiler來鑒別病人腦中發炎與正常的區域。通過DSP,研究人員在FFPE樣本上選取感興趣區域 (ROI: Region of Interest)並一次性對44個免疫標誌物進行分析。研究結果顯示發炎區域中有大量細胞毒性T細胞,其中大部分T 細胞具有記憶性T 細胞 的表徵, 高度表現Ki67, CD45RO GZMB

隨後,研究人員在對應的發炎區域進行RNA定序和TCR的序列測定,兩個平臺得出的結果都與DSP的蛋白表達一致。通過免疫組織染色,研究人員亦發現了該病人曾有EBV病毒感染,而在沒有出現腦炎的另外9名同樣接受PD-1抑制劑的病人中,EBV檢測均為陰性。
通過進一步生物資訊分析,團隊把發炎區域中的TCR序列與現有資料庫中TCR抗原進行配對,發現其中大量表現的TCR序列與EBV抗原有著高度一致性,而且這些TCR序列都來自之前DSP分析發現的CD4 T 細胞。綜合以上結果,EBV病毒感染很有可能是免疫療法神經毒性副作用的一個誘因。


研究應用

帶領該項研究的Justin Balko博士表示,DSP的應用對於只用少量珍貴FFPE樣本的臨床研究有著重大意義。通過一次性分析數十個蛋白或RNA標誌物,DSP可以有效指引其他技術平臺進入深度分析,從而發現免疫抑制劑神經毒性的潛在分子機制。結合其他平臺如RNA測定,DSP能夠在複雜的腫瘤微環境中提供更全面和清晰的資訊。


線上研討會

欲瞭解更多GeoMx DSP的技術在腫瘤免疫療法中的應用,今天就觀看NanoString線上研討會。
網址:
https://is.gd/gLd3NK

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